Главная » Полный перечень статей, Раковые заболевания » Супрессия опухолей. Апоптоз
Долгоживущим организмам приходится разрабатывать механизмы для подавления развития рака. Эти механизмы называются механизмами подавления опухолей, а гены, которые их контролируют, называются генами супрессоров опухолей. Когда гены супрессоров опухолей теряются или мутируют — появляется рак.
Многие гены функционируют как супрессоры опухолей. Большинство участвуют в нормальных клеточных процессах, где белки, которые они кодируют, ингибируют пролиферацию клеток или способствуют дифференцировке и апоптозу. Эти белки также играют важную регуляторную и функциональную роли в поиске и восстановлении поврежденных ДНК, а также в ответах на повреждения ДНК, а именно, клеточного старения и апоптоза.
Белки, кодируемые генами супрессоров опухолей, включают цитокины и их рецепторы, такие как некоторые члены семейства TGF-? (трансформирующий фактор роста-бета) и их трансмембранные рецепторы. Они также включают трансмембранные белки, такие как E-кадхерин, который организует клетки в эпителиальных тканях и способствует их дифференциации. Некоторые ядерные рецепторы, такие как некоторые из тех, которые связывают ретиноевую кислоту (рецепторы ретиноевой кислоты или RAR), также могут действовать как супрессоры опухолей. Кроме того, белки, которые трансдуцируют сигналы ингибирования роста, такие как трансдуцированные TGF-? и связанные с ними сигналы, а также регуляторы транскрипции, которые реагируют на сигналы ингибирования роста, такие как белок восприимчивости ретинобластомы (pRB), могут быть опухолевыми супрессорами. Проапоптотические белки включают другой класс опухолевых супрессоров – одним из примеров является белок, который стимулирует увеличение митохондриальной проницаемости. Наконец, белки, которые чувствуют или регулируют восстановление повреждений ДНК или которые контролируют клеточный ответ на повреждение ДНК, могут быть супрессорами опухолей. Примеры включают ATM, протеинкиназу, которая трансдуцирует сигналы повреждения p53 и сам p53, фактор транскрипции, индуцирующий либо клеточное старение и апоптоз, либо остановку клеточного цикла и восстановление ДНК.
Потеря или инактивация генов-супрессоров опухолей может происходить с помощью генетических (обязательно наследственных) или эпигенетических (не обязательно наследственных) механизмов. Генетические механизмы включают мутации или делецию всего или части гена. Эпигенетические механизмы включают подавление генов, а также любые изменения в синтезе, локализации или взаимодействии, которые препятствуют функционированию генных продуктов. Поскольку фенотипы рака обычно возникают из-за потери функций гена-супрессоров опухолей, онкогенные мутации в этих генах, как правило, рецессивные, то есть обе копии генов должны быть инактивированы до того, как будет затронуто поведение клетки.
Поскольку многие опухолевые супрессоры функционируют в нормальных клеточных процессах развития, они, как правило, являются ключевыми участниками путей, которые контролируют рост клеток, смерть, дифференциацию и / или ремонт.
Двумя из наиболее важных путей супрессора опухолей являются те, которые контролируются генами RB и TP53, которые кодируют белки pRB и p53, соответственно. Большинство, если не все, раковых заболеваний характеризуются мутациями в пути pRB, p53 или в обоих.
Оба pRB и p53 регулируют транскрипцию других генов. pRB делает это косвенно путем связывания и регулирования факторов транскрипции или модуляторов транскрипции. Он также ингибирует прогрессирование клеточного цикла, главным образом путем подавления активности E2F, фактора транскрипции, который индуцирует экспрессию генов, необходимых для репликации ДНК. Напротив, р53 является прямым транскрипционным фактором, который индуцирует экспрессию ингибиторов клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК. В соответствии с их ключевыми ролями в путях супрессоров опухолей pRB и p53 контролируются регуляторами восходящего потока и их активность опосредована эффектами нисходящего потока. Примерами регуляторов восходящего потока являются p16, который ингибирует циклин-зависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует и инактивирует pRB; и АТМ, который фосфорилирует и активирует р53. Примерами нижестоящих медиаторов являются E2F, фактор транскрипции, который блокируется pRB; и p21, ингибитор циклинзависимой киназы, транскрипция которого индуцируется р53.
Онкогенные мутации в pRB имеют тенденцию быть делециями, типичными для генов-супрессоров опухолей, а в p53 основными мутациями являются делеции. Гены-супрессоры опухолей обычно идентифицируются по их способности увеличивать заболеваемость раком, когда одна или обе копии в зародышевой линии являются дефектными, а также по их постоянному отсутствию в злокачественных опухолях.
Ещё новости: