Главная » Глаза, зрение, Полный перечень статей, Раковые заболевания » Цитогенетические и молекулярные изменения в увеальной меланоме
Увеальная меланома возникает из плюрипотентных клеток нервного гребня, которые мигрируют и заполняют различные анатомические области (например, эпидермис, дерма и увеальный тракт). Меланоциты, которые находятся в увеальном тракте, по-видимому, имеют четкую линию развития и цитогенетический профиль по сравнению с их аналогами — меланоцитами эпидермиса.
Увеальные меланомы показывают изменения в хромосомах 1, 3, 6 и 8. На сегодняшний день наиболее характерной хромосомной аберрацией, связанной с метастатической увеальной меланомой, является отсутствие одной копии хромосомы 3. Наличие моносомии 3 в первичной опухоли сильно коррелирует с риском метастатического заболевания. Коэффициент усиления 8q, который также связан с уменьшенной выживаемостью, часто встречается в комбинации с моносомой 3 и считается более поздним событием, которое вызывается потерей хромосомы 3. Другие хромосомные изменения, такие как потеря 6q или 1p, также увеличивают риск развития метастатического заболевания, в то время как коэффициент усиления 6p происходит почти взаимоисключающим образом с моносомой 3 и связан с лучшим прогнозом.
Развитие злокачественности связано с онкогенными мутациями, которые влияют на клеточный цикл и запрограммированную гибель клеток. За исключением хромосомы 3, другие абберации, которые функционально коррелируют с этим заболеванием, остаются неуловимыми.
Увеальные меланомы демонстрируют усиленную экспрессию важного клеточного цикла циклин-D (CCND), включающего пути RAF / MEK / ERK. Эти пути важны для гомеостаза меланоцитов. Активация этих путей приводит к фосфорилированию и инактивации гена-супрессора опухоли ретинобластомы. Другим молекулярным событием, связанным с дисфункцией белка ретинобластомы, является инактивация гена INK4A, который кодирует циклин-зависимый ингибитор киназы 2A. Дестабилизация белка ретинобластомы этими механизмами позволяет затронутым клеткам повторно запускать клеточный цикл.
Онкогенная мутация, влияющая на путь RAF / MEK / ERK, представляет собой мутацию генов GNAQ и GNA11 в кодоне 29. Кроме того, GNAQ также участвует в передаче сигналов эндотелина, который необходим для ранней стадии развития меланоцитов. Активация GNAQ имитирует сигналы фактора роста в пути RAF / MEK / ERK, что приводит к транскрипционной активации CCND1, которая оказалась сверхэкспрессированной в увеальной меланоме. Мутация GNAQ была отмечена в 45-49% образцов биопсии увеальной меланомы, тогда как мутации GNA11 были отмечены в 31,9% образцов увеальной меланомы.
Мутации в гене BAP1, который локализован на области 3p21.1, также, по-видимому, имеют функциональные последствия, главным образом, в опухолях с моносомией 3. В опухолях, которые показывают моносомию 3, мутации в гене BAP1 присутствовали в 81% случаев.
Ещё новости: